一次性系统的相容性验证策略浅谈

一次性技术作为生物制药工艺的新型解决方案,目前已基本涵盖原液和制剂生产的全流程。在一次性系统(Single-use System, SUS)产品使用过程中,聚合物材料与药品溶液发生接触,导致潜在的化合物可能由SUS组件的接触面浸出并进入工艺流程累积,从而对药品质量和安全性产生负面影响,由浸出物而导致的药品召回事件时有发生。因此,对SUS产品在生产过程中可提取物和浸出物(Extractables and Leachables, E&L)的评估和控制是监管部门和一次性产品的终端使用者共同面临的挑战。

E&L研究的指导原则概况

2020年,NMPA发布了《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(试行)》,要求基于科学和风险的研究思路对注射剂生产过程中使用的塑料组件系统开展相容性研究;美国药典委员会(USP)在2020年更新的<665>和<1665>章节中,详细说明了化药和生物药生产过程中使用的塑料材质组件(包括单次和多次使用)如何在风险评估的基础上进行E&L研究的思路。BioPhorum Operations Group (BPOG) 行业协会在2014年和2017年分别发表了一次性组件可提取物和浸出物的研究和评估策略,并在2020年更新了可提取物研究的标准指南,旨在为一次性产品生产者及生物制药企业提供可供参考的、统一的行业解决方案。这些法规或指导原则为SUS产品的E&L研究提供了理论和实践指南。

风险评估

SUS产品的E&L研究是在风险评估的基础上进行的,评估的首要任务是识别一次性组件是否与工艺流体发生直接接触,且接触的流体是否进入最终药品。不接触工艺流体的组件,或即使发生接触,但接触后的流体不进入最终药品(如:取样袋)的组件,不在E&L研究的范畴。其次,对于一个复杂的生物药生产全流程,需要使用一次性组件的工序可能涉及细胞培养、深层过滤、层析、除病毒过滤、原液制备和储存、除菌过滤、制剂灌装等,不同工艺阶段所接触的工艺流体、使用的组件类别、与组件接触时的温度/时间等不完全相同,因此SUS所带来的风险也不尽相同。SUS的终端使用者应识别这些工艺参数,参考BPOG或USP<1665>建立合适的风险评估模型,并在此基础上确定工艺组件对应的风险级别,从而采用不同的E&L研究策略。

不同风险级别的SUS产品E&L研究策略

1.低风险

对评估为低风险的SUS组件,应完成药典的相关测试,如生物相容性(USP<87>&<88>)、材料的USP<661>测试等(通常由SUS生产商在产品上市前完成,终端使用者应对SUS产品的上述资料进行审查),以及采用50%v/v乙醇/水溶液对组件进行提取后,对提取液进行紫外(UV)、不挥发性残渣(NVR)等基础化学检测,以获得可提取物的相关特征信息。

2.中高风险

对评估为中、高风险的SUS组件,除需完成上述低风险水平下应完成的相关测试外,还需对可提取物中的有机物概况进行分析,必要时对无机元素进行考察。采用的分析手段和对象包括但不局限于:顶空进样气相色谱-质谱联用(HS-GC-MS)分析小分子挥发性有机物,气相色谱-质谱联用(GC-MS)分析挥发/半挥发性有机物、液相色谱-质谱联用(LC-MS)分析非挥发性有机物,电感耦合等离子体-质谱/发射光谱法(ICP-MS/OES)分析无机元素等。这些检测手段可对溶液中的提取物进行定性及定量分析,是目前E&L研究中较为常用的分析方法,被国内外监管机构所认可。

对提取物进行分析前需要设定适当的分析评价阈值,可结合药品的剂型及每日最大用量、实际工艺批量及SUS组件的接触面积等将安全性阈值(SCT)转化为分析评价阈值(AET),重点关注超出分析评价阈值的物质。

对不同的SUS组件,需关注的可提取物种类应有所区别。《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(试行)》提出:对于硅胶管,需要关注有机溶剂的耐受性(尤其是含醇类的配方),除可能的抗氧剂和增塑剂外,尤其关注硅橡胶低聚物成分(如D3、D4、D5、D6环硅氧烷类)。对于过滤器,应对其结构组件、滤膜、支撑层和密封圈进行整体考虑,重点关注抗氧剂和增塑剂、聚合物单体和寡聚物、硅橡胶低聚物(如环硅氧烷物质)、多环芳烃类等。

除此之外,还需关注未知物的分析和研究。在目前法规的要求下,对可提取物的分析已不局限于仅对已知库中的物质进行分析、定量,还需对未知物进行结构鉴定,这就对E&L研究提出了更高的要求:研究者需配备相关的高分辨质谱类仪器,同时拥有经验丰富的化合物解析方面的专家。

对于使用相同SUS组件的不同产品,如果已经有相关的可提取物研究数据,或生产商可以提供标准条件下的研究数据,经适当的评估后(如AET能够满足新产品的要求),无需再进行可提取物试验。

对高风险的组件,根据BPOG(生物制药行业协作组织Biophorum Operations Group, 简称BPOG)的建议还应进一步开展浸出物研究。《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(试行)》建议参考包材相容性研究指南的思路开展研究,基于可提取物信息分析预测潜在的目标化合物,重点关注提取研究中检出量较大的,检测灵敏度低的或毒性高的物质。分析方法应经过验证,验证的项目包括但不限于专属性、线性、精密度、准确度、范围、检测限和定量限等。

安全性评估

对所有超出AET的可提取物/浸出物,均应结合该物质的PDE及实际的生产工艺进行安全性评估。对未获得PDE(人每日允许最大暴露量permitted daily exposure,PDE)的物质可以由具有资质的毒理学家进行评估,通过毒理数据库和毒理学家的分析来评估该化合物的量是否会对人体产生危害。

安全性评估的结果可能显示某个组件不适合于药品的生产使用,则用户应考虑更换组件供应商、增加预处理工序(如预冲洗步骤),或变更工艺参数后,对E&L重新进行评估。

另外一方面风险是防泄漏(漏液)、从传统不锈钢设备/耗材转为SUB/SUS也与降低可提取物风险一样依然是生物制药一次性耗材行业要克服的主要问题。这不仅是本土也是全球一次性耗材行业的共性问题。山东华致林医药科技率先提出的“双焊缝”储液袋工艺,则是对SUS系统又加上一层保险,从防风险角度无疑是为制药企业增加了提供了更多的防范手段和选择。

结论

综上,本文对SUS产品在药品生产过程中的相容性验证策略进行了阐述,在风险评估的基础上对SUS组件进行E&L研究是目前行业通用的策略。希望本文的内容能对SUS产品的终端使用者具有一定的现实指导意义。